Privilegierte Partner der Großregion sind benachbarte, grenzüberschreitende Kooperationsräume, mit denen sich die Großregion einen Teil ihres Gebiets teilt. Hierzu zählen die Oberrheinkonferenz, die mit der Großregion im Süden von Rheinland-Pfalz (Südpfalz) verbunden ist, die Euregio Maas-Rhein, mit einem Überschneidungsgebiet in der Deutschsprachigen Gemeinschaft Belgiens und der Provinz Lüttich, die Eurometropole Lille-Kortrijk-Tournai, die mit der Großregion durch die Wallonie verbunden ist, und die Union Benelux.